Mikoto Misaka dan teman-temannya kembali, menyelidiki rumor di Academy City. Segera, Mikoto menemukan sesuatu yang mengerikan: percobaan mengerikan sedang berlangsung di seluruh kota, yang melibatkan pembunuhan ribuan esper. Selain itu, esper ini jauh dari sekadar orang biasa: mereka adalah klon dari Mikoto sendiri. Merasa bertanggung jawab atas perawatan mereka, dia berangkat untuk mengakhiri eksperimen; Namun, kekuatan yang menentangnya jauh lebih berbahaya daripada yang dia perkirakan, dan Mikoto mendapati dirinya menghadapi beberapa esper paling kuat yang bisa dibayangkan.
Toaru Kagaku no Railgun S melanjutkan kisah Railgun ketika dia mati-matian berjuang untuk mengakhiri eksperimen tidak manusiawi yang dia percaya dia menyebabkan, hidupnya terseret dalam keputusasaan dalam proses. Tidak pernah ada momen yang membosankan di Academy City, tetapi tidak ada yang pernah mengatakan bahwa semuanya akan menyenangkan.
